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连续流化学合成,你必须知道的……

1. 流动化学如何实现更快的反应?

  连续流化学主要通过升高温度来提高反应速率。相比于批量化学合成系统(batch chemistry),流动化学系统更容易提高体系压力,而更高的压力可以使温度更高;根据阿伦纽斯方程,更高的温度会导致更快的反应速度。

  下表展示了二氯甲烷、甲醇和水在不同压力下的沸点。

溶剂1 Pa7 Pa17 Pa
二氯甲烷41 °C109 °C153 °C
甲醇65 °C138 °C185 °C
100 °C181 °C231 °C

  流动化学系统中加压到20pa,可使溶剂的沸点提高100-150℃。阿伦纽斯速率定律告诉我们,反应每上升10℃就会加快2倍,因此上升100℃,将导致1000倍的反应速度(2x2x2x2x2x2x2)。

2. 流动化学如何实现更安全的反应?

  在微量流体中进行反应更加安全,因为在任何一个时间点发生的反应量都是最小的。连续流动化学中的反应是在少量液体通过玻璃片进行混合时发生的,而在批量化学反应器中,整个反应器的内容物是一次性混合的。

  举例来说,如果一个10L的批量反应器发生爆炸,其后果可能是难以置信的严重,甚至是致命的。而同样的10L试剂可以通过一个10mL的流动微反应器芯片,确保任何时候都只有10mL在进行反应。一个快速的批量化学反应(例如在批处理反应器中一分钟的反应),可以通过在流动系统中过夜运行来实现。在这个例子中,连续流化学中反应的风险是批量化学反应风险的1/1000。

连续流反应有可能比批量反应安全得多,因为在任何时候只有少量的反应性和潜在的危险材料被加热或转化为产品。

R.Tinder, T. Storz, Org.Process Res.Dev., 13, 2009

3. 流动化学如何实现更快的反应条件优化?

  研究流动化学的主要原因之一是它能够实现更快的反应优化,从而降低成本并节省宝贵的研发时间。

  在一个连续流动的化学反应器中,以下反应条件是非常容易控制的:

  • 反应时间,通过改变总流速
  • 反应温度,由于低热质
  • 原料的比例,通过改变被泵送的原料的流速比
  • 浓度,通过改变溶液流速

  在连续流中,一个微反应被下一个微反应冲走,因此仅需要一个连续流化学反应器即可实现各种反应优化。在实验室里,只需15分钟的设置时间就可以研究50-100个反应条件。

4. 连续流化学如何实现传统批量反应中不可能实现的反应条件?

  流动化学技术使化学家能够获得传统批量反应(batch chemistry)无法实现的新型化学反应。主要由于以下两个方面的原因:

  • 混合是通过扩散发生的。扩散混合比使用传统的批量化学方法要快得多、可靠得多
  • 反应器是预热和预冷的,这意味着反应几乎可以瞬间改变温度(批次反应器中整个反应器内容物必须逐渐加热或冷却)
    • 加热和冷却时间比微波炉快得多,因此很容易实现超高温、超快速的反应。

5. 与传统的批量反应相比,连续流化学反应如何能有更高的选择性?

  化学反应的选择性差异源于温度、浓度和添加/搅拌速率的变化。先进的间歇式反应器系统,实现了化学步骤的自动化,有助于最大限度地减少这些变化;但对于更精细的控制和选择性,连续流化学系统是答案。

  流动化学系统具有高的比表面积和扩散混合机制,通过以下方式,可以实现更好的化学选择性:

  • 优异的温度控制。反应流体经预热和预冷的反应器,确保整个反应在所需的温度下进行(相比之下,夹套反应器在整个容器中可能会有变化)。
  • 最小的浓度梯度。

在发生危险反应的情况下,由于避免了潜在危险的中间物的积累,事故的风险被降到最低。

acques Pelleter, Fabrice Renaud,Organic Process Research & Development, 2009 13 (4), 698-705

6. 为什么在连续流化学中更容易实现规模化?

  流动化学技术并不局限于实验室规模,因为其原理很容易扩大规模,并避免了在批量反应器中扩大规模时遇到的一些常见问题。

  传统上,从实验室规模扩大规模可能是困难和危险的。在实验室规模下安全的反应(如5升)在更大的体积(如50升)中进行,可能会导致灾难性的放热失控,因此需要进行反应测热。

  在连续流动的情况下,如果你想扩大10-100倍的规模,可以简单地让反应流动更长的时间来制造更多的产品。也就是说,使用连续流化学,填满一个小杯子或一个大浴缸,仅是所需的时间不同而已。

  对于1000倍的放大,更高的表面积与体积比意味着在流动中放大将减少传热效应,而使用静态混合器意味着混合更快、更具重复性。总的来说,连续流化学在扩大反应规模时可以节省时间和金钱。

7. 连续流化学如何使反应分析更加容易?

  在传统的批量化学中,分析多个反应需要多个探头(每个反应器一个)。然而,在连续流动化学中,许多不同的反应可以”在”同一个探针下流动,由于反应在流动,所以可以自动转移到分析系统中。

8. 为什么反应工作在流动中更容易进行?

  传统的批量化学依赖于彼此独立的操作来完成工作,例如水溶液合成、过滤或固相清除。在连续流化学中,反应已经是流动的,因此能够进行液-液萃取和固相试剂/清除剂/过滤的在线(综合)工作。